Światowy Dzień Chorób Rzadkich
Jaki jest najrzadszy dzień w roku? To proste – 29 lutego. Pojawia się on tylko raz na 4 lata. Ta wyjątkowa cecha zadecydowała, że to właśnie wtedy obchodzimy Światowy Dzień Chorób Rzadkich.
Święto ma na celu zwrócenie uwagi na problemy osób cierpiących na choroby rzadkie. Szacuje się, że dotyczą one ok. 6-8% populacji – w Polsce to ok. 2,2-3 mln osób.
Za chorobę rzadką można uznać schorzenie, które występuje nie częściej niż u 5/10 000 osób. Dotychczas zidentyfikowano ponad 6000 takich chorób. Jedną z nich jest Zespół Dravet, czyli postać ciężkiej i słabo reagującej na jakiekolwiek leczenie padaczki.
Wyzwania w leczeniu chorób rzadkich
Każda z chorób charakteryzuje się odmiennymi objawami, które dodatkowo mogą różnić się u poszczególnych osób. Stwarza to spore trudności diagnostyczne. Leczeniechorób rzadkich to także duże wyzwanie dla opieki zdrowotnej. Schorzenia te dotyczą na tyle małej liczby osób, iż poszukiwania tak specyficznych leków bywają nieopłacalne i zbyt ryzykowne dla firm farmaceutycznych. Z tego powodu w Unii Europejskiej (oraz w Stanach Zjednoczonych) stworzono system zachęt wspierających prace rozwojowe i procedurę rejestracji tych leków. Na przykład, podmiot pracujący nad lekiem na chorobę rzadką, przy spełnieniu rygorystycznych wymogów, może uzyskać status „leku sierocego”. Pozwala to na redukcję opłat administracyjnych, zwolnienia z części procedur oceny, 10-letni okres wyłączności rynkowej po wydaniu zezwolenia, a także wsparcie merytoryczne, w tym dialog z organem regulacyjnym na wczesnym etapie rozwoju leku.
Przełomowe odkrycie
Wielu naukowców poszukuje cząsteczek mogących pomóc osobom dotkniętym chorobą rzadką. Ostatnimi czasy udało się tego dokonać zespołowi profesora Krzysztofa Kamińskiego z Uniwersytetu Jagiellońskiego, który zgodził się odpowiedzieć na kilka pytań dotyczących tego wielkiego osiągnięcia.
Lek sierocy z Polski – iQ-007
Zespół z Krakowa opracował cząsteczkę iQ-007, która z sukcesem zakończyła fazę rozwoju przedklinicznego w kierunku terapii padaczki lekoopornej. Padaczka to jedna z najczęstszych, poważnych i niezwykle uciążliwych chorób neurologicznych. Szacuje się, że dotyka ona ok. 1% populacji niezależnie od wieku, a na świecie cierpi na nią ponad 70 milionów ludzi.
Redakcja: Czym spowodowane są napady padaczkowe?
Prof. Krzysztof Kamiński: Upraszczając można przyjąć, że napady padaczkowe powodowane są zaburzoną równowagą pomiędzy ośrodkową neurotransmisją pobudzającą, mediowaną przez kwas glutaminowy oraz przewodnictwem hamującym, w którym kluczową rolę odgrywa kwas γ-aminomasłowy (GABA). Wspomniana nierównowaga może mieć bardzo wiele przyczyn i z tego powodu farmakoterapia padaczki jest złożona, a także często nie przynosi ona spodziewanych efektów w postaci remisji napadów.
R: Czym wyróżnia się opracowany lek i jaki jest jego mechanizm działania?
KK:. Aktualnie w lecznictwie dostępnych jest ponad trzydzieści leków przeciwpadaczkowych, które ze względu na ich mechanizmy działania tworzą cztery szerokie klasy, tj.:
- modulatory kanałów jonowych (sodowych, wapniowych i potasowych) bramkowanych napięciem,
- leki nasilające ośrodkowe GABA-ergiczne przewodnictwo hamujące, działające na receptory GABA-A, transporter GABA 1 (GAT1), enzymy odpowiedzialne za biosyntezę lub rozkład GABA, odpowiednio dekarboksylazę kwasu glutaminowego (GAD) lub g-aminotransferazę (GABA-T),
- leki hamujące ośrodkową neurotransmisję glutaminergiczną poprzez blokowanie jonotropowych receptorów AMPA lub NMDA,
- modulatory uwalniania neuroprzekaźników działające presynaptycznie poprzez interakcję z białkiem pęcherzyków presynaptycznych 2A (SV2A) lub podjednostką α2δ kanałów wapniowych bramkowanych napięciem.
Należy w tym miejscu podkreślić, iż mechanizmy związane z upośledzonym wychwytem kwasu glutaminowego z przestrzeni synaptycznej, jego podwyższonym stężeniem w OUN, które w konsekwencji prowadzi m.in. do rozwoju napadów padaczkowych, nie stały się celem działania dla żadnego stosowanego obecnie leku przeciwpadaczkowego.
Dlatego też, mechanizm działania zidentyfikowany dla iQ-007 jest unikalny, a cząsteczka jako pozytywny allosteryczny modulator transportera EAAT2 dla kwasu glutaminowego, nasila wychwyt tego neuroprzekaźnika do komórek glejowych (głównie astrocytów), w efekcie czego przywraca ona równowagę pomiędzy neurotransmisją pobudzającą i hamującą w OUN, zaburzoną w trakcie, ale i przed wystąpieniem napadu padaczkowego. Z tego względu iQ-007 może potencjalnie spowalniać również postęp zmian w OUN, które prowadzą do rozwoju padaczki (tzw. proces epileptogenezy).
Nowatorski mechanizm działania iQ-007 sprawia, iż związek ten w badaniach przedklinicznych działa protekcyjnie niemal we wszystkich zwierzęcych modelach napadów padaczkowych i padaczki, dodatkowo posiada bardzo dobrą tolerancję, a przede wszystkim jest pozbawiony efektu sedatywnego nawet w wysokich dawkach, który jest poważnym działaniem niepożądanym znacznej większości dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Dlatego też, pod względem profilu skuteczności i bezpieczeństwa, iQ-007 przewyższa wszystkie preparaty stosowane aktualnie w terapii padaczki, co zostało szczegółowo opisane przez nasz zespół w publikacji, która ukazała się w prestiżowym amerykańskim czasopiśmie Annals of Neurology.
Link do artykułu: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39512205/
Wyniki uzyskane dla iQ-007 w badaniach przedklinicznych wskazują, iż cząsteczka ta może znaleźć zastosowanie w bardzo wielu typach padaczki u ludzi, w tym także w napadach cechujących się znaczną lekoopornością (m.in. w Zespole Dravet’a).
R: Czy widzi Pan potencjał w zastosowaniu tego leku także w innych chorobach?
KK: Zdecydowanie tak. Kwas glutaminowy jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w OUN ssaków i uczestniczy m.in. w zachowaniu świadomości, regulacji procesów uczenia się, zapamiętywania oraz nastroju. W fizjologicznych warunkach stężenie glutaminianu w OUN jest niskie, a jego poziom w szczególności w obrębie połączeń synaptycznych pozostaje pod kontrolą transporterów EAAT1-5. Wśród nich kluczową rolę regulacyjną w obrębie OUN odgrywa EAAT2, który ulega ekspresji w główniej mierze na komórkach glejowych (astrocytach) i odpowiada za ponad 90% wychwytu tego neuroprzekaźnika. Dysfunkcja EAAT2 powoduje zatem patologiczne zwiększenie stężenia glutaminianu w przestrzeni synaptycznej i poza synaptycznej, co w konsekwencji wywołuje kaskadę efektów ekscytotoksycznych, której końcowym etapem jest śmierć komórek nerwowych.
Na podstawie licznych obserwacji w modelach zwierzęcych oraz ludzkich danych klinicznych dowiedziono, iż wspomniana dysfunkcja transportera EAAT2, jest główną przyczyną wielu chorób neurologicznych, neurodegeneracyjnych oraz psychiatrycznych, w tym m.in.:
- padaczki,
- choroby Alzheimer’a,
- choroby Parkinson’a,
- choroby Huntington’a,
- stwardnienia rozsianego,
- stwardnienia bocznego zanikowego,
- bólu neuropatycznego,
- depresji,
- lęku,
- schizofrenii,
- autyzmu,
- uzależnień.
Warto również podkreślić, iż gwałtowny wzrost stężenia glutaminianu w OUN obserwowany jest w udarze niedokrwiennym mózgu, a także na skutek urazowego uszkodzenia mózgu.
Mając na uwadze powyższe fakty, iQ-007 poprzez zwiększenie efektywności transportu (wychwytu) glutaminianu za pośrednictwem EAAT2 prowadzi do normalizacji jego stężenia w OUN, w rezultacie ogranicza jego szkodliwe działanie ekscytotoksyczne, co w rezultacie może stanowić nowatorską i uniwersalną metodę terapii wielu wspomnianych wcześniej chorób neurologicznych, neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych. Dalsze badania pozwolą zweryfikować tę tezę.
R: Czy są już plany dotyczące dostępności tego leku dla pacjentów?
KK: Najbliższa przyszłość iQ-007 to pierwsza faza badań klinicznych, które mają rozpocząć się w drugim kwartale tego roku. Proces rozwoju klinicznego jest oczywiście długi i z tego względu nie ma jeszcze planów dotyczących jego dostępności. Natomiast jako twórca cząsteczki, osobiście chciałbym, żeby była ona jak najszersza, i żeby iQ-007 mógł pomóc jak największej grupie pacjentów, w tym przede wszystkim dzieciom.
